Năm 2006, ở tuổi 20, Ochoa được huấn luyện viên Ricardo Lavolpe gọi vào đội tuyển Mexico tham dự World Cup 2006 ở vị trí thủ môn thứ ba. Năm 2007, Ochoa tham dự Cúp Vàng CONCACAF 2007 và Copa América 2007. Ngày 28 tháng 3 năm 2009, anh có trận đấu đầu tiên tại vòng loại World Cup 2010 với Costa Rica. Tại World Cup 2010, anh là thủ môn dự bị số hai cho thủ môn kỳ cựu Oscar Pérez.

Trong quá trình thi đấu tại Cúp Vàng CONCACAF 2011, Ochoa cùng với bốn cầu thủ trong đội tuyển Mexico bị dương tính với dược chất Clenbuterol và bị trục xuất khỏi giải.[18] Sau đó Ochoa cùng các đồng đội được minh oan sau khi cuộc điều tra của Liên đoàn bóng đá Mexico cho thấy chất Clenbuterol dương tính trong mẫu thử là do ngộ độc trong khi ăn thịt.[19] Mặc dù vậy, Tổ chức Chống Doping đã đưa vụ việc này ra Tòa án Thể thao quốc tế (CAS) xin ban hành lệnh cấm thi đấu[20] nhưng vào ngày 12 tháng 10 năm 2011, tổ chức này đã rút lại yêu cầu sau khi nhận được hồ sơ giải trình.[21]

Ngày 9 tháng 5 năm 2014 Ochoa được đưa vào danh sách 23 cầu thủ Mexico tham dự World Cup 2014 tại Brasil.[22] Anh có trận bắt chính đầu tiên tại World Cup sau ba lần tham dự giải đấu này trong trận đấu với Cameroon, trận đấu mà Mexico đã giành chiến thắng 1-0.[23][24] Ngày 17 tháng 6, trong trận đấu vòng bảng thứ hai với Brasil, Ochoa đã có bốn pha cứu thua xuất sắc[25][26] trong đó có pha cản phá quả đánh đầu uy lực của tiền đạo Neymar, được so sánh với pha cứu thua nổi tiếng của thủ môn Anh Gordon Banks tại World Cup 1970.[27][28] Kết thúc trận đấu, anh giúp Mexico cầm hòa Brasil 0-0 và giành danh hiệu Cầu thủ xuất sắc nhất trận do FIFA bầu chọn.[29] Màn trình diễn của anh trong trận này đã được ngay cả huấn luyện viên Brasil Luiz Felipe Scolari tán thưởng.[30] Ochoa phát biểu sau trận đấu cho biết: "Đây là trận đấu của cuộc đời tôi, trước sự chứng kiến của người hâm mộ tại một kỳ World Cup, đó là điều không thể tin được."[31] Ngoài ra, sau trận đấu với Brasil, tài khoản Twitter, FootballFunnys còn "chế" hình ảnh bàn tay của Ochoa có tới 6 ngón như để ca ngợi những pha cứu bóng xuất thần của anh.[32]

Đến trận đấu vòng 1/8 với Hà Lan, Ochoa tiếp tục thể hiện phong độ xuất sắc khi cản phá thành công hai pha dứt điểm cận thành của Stefan de Vrij và Arjen Robben để giữ vững tỉ số 1-0 nghiêng về Mexico cho đến những phút cuối trận đấu trước khi Hà Lan có hai bàn thắng lội ngược dòng, trong đó có một bàn từ chấm phạt đền.[33] Mặc dù vậy, anh vẫn vinh dự được FIFA trao danh hiệu Cầu thủ xuất sắc nhất trận lần thứ hai trong giải đấu.[34]